Dermatologická symptomatológia COVID-19 a imunomodulačná a biologická liečba v dermatológii
Tentokrát sme pre vás vybrali zaujímavý článok, v ktorom sa rada odborníkov z oblasti dermatológie venuje problematike: Dermatologická symptomatológia COVID-19 a imunomodulačná a biologická liečba v dermatológii. Je to veľmi aktuálne a poučné čítanie hlavne v týchto ťažkých časoch koronavírusu. Tento článok bol uverejnený v časopise LDVO 1/2020 a po kliknutí na ČÍTAŤ ĎALEJ sa vám zobrazí celý náhľad tohto odborného článku. Veríme, že osloví hlavne našich členov a sympatizantov, ktorí sú na biologickej liečbe.
Autori tohto článku sú:
Péč, J.1, Vorčáková, K.1, Rohoň, I.1, Madleňák, M.1, Turoňová, L.2, Urbanček, S.3, Péčová, K., jr.4, Martinásková, K.5, Buknová, J.6
1-Dermatovenerologická klinika, Jesseniova lekárska fakulta v Martine a Univerzita Komenského v Bratislave
2-Klinika detí a dorastu, Jesseniova lekárska fakulta v Martine a Univerzita Komenského v Bratislave
3-Dermatovenerologická klinika Fakultná nemocnica F.D. Roosevelta, Banská Bystrica
4-Neštátna dermatovenerologická ambulancia Dermabene s.r.o., Turčianske Teplice
5-Dermatovenerologické oddelenie, Fakultná nemocnica A. Reimana, Prešov
6-Neštátna dermatovenerologická ambulancia, Námestovo
Súhrn
Autori sa zaoberajú problematikou infekcie COVID-19 v súvislosti s epidemiológiou, klinickým obrazom, prvými prejavmi COVID-19 na koži, ale aj vplyvu COVID-19 na dermatologické ochorenia predovšetkým psoriázu. Na základe získaných skúseností uverejnených vo svetovom písomníctve popisuje aj odporučenia ako postupovať v prípade imunomodulačnej liečby závažných ochorení v podmienkach pandémie COVID-19, ale tiež v podmienkach imunomodulačnej liečby a pozitivity COVID-19.
Kľúčové slová: COVID-19, dermatologická symptomatológia, všeobecné usmernenia
Abstract
The authors deal with the issues of the COVID-19 infection in connection with the epidemiology, clinical picture, first manifestations of COVID-19 on the skin, and also the influence of COVID-19 on dermatological diseases, in the first place psoriasis. On the basis of the acquired experience published in the world literature they also describe the recommendations on how to proceed in the case of immunomodulatory treatment of serious diseases in the conditions of COVID-19 pandemic and also in the conditions of immunomodulatory treatment and positivity of COVID-19.
Key words: COVID-19, dermatological symptomatology, comprehensive directions
Úvod
Ochorenie COVID-19 je vyvolané vírusom, ktorý patrí do skupiny RNA vírusov z rodiny coronaviridae –severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Názov je odvodený z tvaru slova „koruna“ v obraze elektrónového mikroskopu. Je typickým infektom vtákov a cicavcov. Delí sa na rody alfa, beta, gama, delta, pričom koronavírusy sú známe prenosom zo zvierat na človeka. Ochorenia v rokoch 2002-2003 vyvolali koronavírusy známe ako SARS-CoV a v roku 2012 MERS-CoV [1]. Vírus sa prenáša z človeka na človeka kvapôčkovou nákazou ale aj aerosólom, pričom 48-72 hodín adheruje na plastových a kovových povrchoch [2]. Nakoľko bol vírus izolovaný aj zo stolice, je možný aj fekálno-orálny prenos [3] a tiež môže perzistovať aj na vlasoch. Pacienti bez klinickej symptomatológie môžu
COVID-19 v období inkubačnej doby tiež prenášať [4].
Charakteristika ochorenia
Priemerná inkubačná doba u COVID-19 je 4-5 dní, s vrcholom medzi 7.-10. dňom, ale môže trvať až 1 mesiac [5]. Väčšina pacientov má symptomatológiu respiračného traktu v ťažkých prípadoch (pneumónia, pneumonitída, zlyhanie respiračného systému) [5]. Kardiovaskulárne ochorenia, chronické ochorenia pľúc, diabetes ako aj ďalšie chronické komorbidity zhoršujú prognózu ochorenia. Rizikovými faktormi sú nikotinizmus a obezita [5]. Najčastejšou symptomatológiou ochorenia je vždy teplota, kašeľ (často suchý), produkcia spúta, nádcha, bolesti svalov, slabosť a hnačka. Najrizikovejšou skupinou obyvateľstva sú osoby staršie ako 80 rokov. Deti (najčastejšie vo veku nad 5 rokov) nepredstavujú riziko vzniku ťažkých foriem infekcie, môžu byť však signifikantným vektorom prenosu COVID-19 [4].
Zmeny v koži v súvislosti s COVID-19
Tieto zmeny je možné rozdeliť na 2 skupiny:
• zmeny kože vyvolané v priamej súvislosti s nosením ochranných prostriedkov;
• zmeny navodené infekciou COVID-19. Zmeny ako suchosť kože, deskvamácia, bolesť, zápal, macerácia, tvorba fisúr, erózií až ulcerácií, iritačná dermatitída rúk a ďalšie najčastejšie zmeny lokalizované na lícach, koreni nosa, rukách, ušniciach a čele. Najčastejšie vznikali po 6-tich hodinách súvislého nosenia ochranných prostriedkov [6] (respirátory, ochranné rukavice, saponátové, alkoholové dezinfekcie a pod.) za účelom prevencie kontaminácie kože vírusom [7].
Druhú skupinu predstavovali pacienti suspektní z infekcie COVID-19, ktorí mali klinickú symptomatológiu (teplota, malátnosť, suchý kašeľ, anorexia, dyspnoe, rinorea, ageusia, anosmia), pozitívne vírusové parametre (teplota, saturácia kyslíkom vyšetrená pulznou oximetriou, RTG aj CT hrudníka a pľúc, lymfopénia a elevované LDH). Tampóny z nazofaryngu a orofaryngu potvrdili diagnózu na základe pozitívnej izolácie vírusu. Kožná symptomatológia, ktorá začala nástupom na hospitalizáciu alebo po nej, bola erytematózny raš, rozsiahla urtika a vezikuly imitujúce varicellu. Prejavy minimálne svrbeli, hojili sa v priebehu niekoľkých dní a nekorelovali so závažnosťou vírusovej infekcie [8]. Joob a Wiwanitkit [9] udávajú, že lekár prvého kontaktu v Thajsku medzi 48 prípadmi popísal pacienta s exantémom a petéchiami kože, s trombocytopéniou, prejavmi veľmi podobnými exantému vyskytujúcemu sa u pacientov s Denque. Exantém však nebol fotodokumentovaný a ani bioptizovaný. Autori predpokladajú, že pacient bol v prvom okamihu nesprávne diagnostikovaný ako Denque. Neskôr u pacienta sa rozvinuli respiračné problémy a nakoniec bol u neho potvrdený metodikou RT-PCR COVID-19. Podobný prípad po 3 dňoch hospitalizácie (11. deň po začiatku COVID symptomatológie) popísali Jimenez- Cauhe a spol. [10] u pacienta z Madridu s COVID-19 s obojstrannou pneumóniou, u ktorého sa vytvorili podobné prejavy v podobe erythemato-purpurických, milimetrových, splývajúcich makúl, mierne svrbiacich, lokalizovaných v periaxilárnej oblasti, čo dokumentovali aj fotograficky. Nebolo však isté, či uvedený exantém mal etiologickú súvislosť s infekciou COVID-19, alebo či išlo o exantém vyvolaný liekovou reakciou, nakoľko pacient bol liečený hydroxychlorochínom a lopinavir/ritonavirom. Obidva uvedené prípady však upozorňujú na možnosť vzniku ďalších prejavov na koži, ktoré môžu alebo nemusia mať súvislosť s COVID-19 infekciou, napríklad sa súčasne s COVID-19 infekciou môže aktivovať aj iné vírusy, ktoré bežne vyvolávajú vírusový exantém. Kožné prejavy nového typu vaskulitídy lokalizovanej na akrách najčastejšie na rukách a nohách, ktorá bola popísaná talianskymi autormi počas pandémie ochorenia COVID-19. Uvedené prejavy sa najčastejšie vyskytujú u detí a adolescentov s miernym prejavom ochorenia, preto môžu byť aj prvým diagnostickým znakom ochorenia COVID-19. Kožný nález je najčastejšie na chodidlách a metatarzoch nôh, môže mať charakter erytému, infiltrovaných nodozít, prítomné môžu byť pľuzgiere, prípadne nekrózy, ktoré sú sprevádzané svrbením, bolesťou, pálením lézií a často bolesťami kĺbov (Obr. 1). Opísané prejavy nezodpovedajú žiadnemu doteraz známemu ochoreniu. Zvyčajne kožný nález sám ustúpi v priebehu 12-20 dní. V diferenciálnej diagnostike musia byť rozlíšené od prejavov akrocyanózy, chilblain lupusu, ischemických lézií meningokokovej sepsy, deficitu vitamínu C, dermatomyozitídy, antifosfolipidového syndrómu, akútneho hemoragického edému a inej vaskulitídy ako napr. Schoenlein-Henochovej choroby (25). Často prezentovanou témou v období pandémie je otázka rizika COVID-19 v populácii psoriatikov a atopikov zvlášť vo vzťahu k systémovej terapii. Podľa súčasných vedomostí ako aj výsledkov štúdií sa nejavia byť pacienti so psoriázou (23) a s atopickou dermatitídou, s alebo bez pridruženého alergického ochorenia dýchacích ciest, rizikovými pre COVID-19 oproti bežnej populácii(24). Boli vykonané štúdie liečby pacientov so psoriázou a atopickou dermatitídou biologikami v prípadoch infekcií varicellazoster, Epstein- Barovej aj cytomegaolovírusom, tu však je potrebné zdôrazniť, že vo všetkých uvedených prípadoch išlo o DNK vírusy z čeľade herpetoviridae, COVID-19 rovnako ako vírus HIV však patria medzi RNK vírusy s doteraz nie celkom jasným účinkom biologík na túto skupinu vírusov.
(Obr. 1 • Nález novej formy vaskulitídy na chodidlách
u 12-ročného dievčatka pozitívneho na SARS-CoV-2)
Problematiku liečby imunomodulačnou a biologickou liečbou je potrebné hodnotiť z viacerých aspektov:
1. Riziko vzniku infekcie u imunomodulačnej a biologickej liečby: široká paleta imunomodulátorov a biologík sa využíva v liečbe autoimunitných a imunologicky mediovaných ochorení. Väčšina imunomodulancií sa spája so zvýšeným rizikom vzniku infekcií, čo závisí od zahájenia imunomodulačnej liečby [11] a to aj napriek tomu, že molekuly ako retinoidy (acitretín, isotretinoin, alitretinoin), dapson a inhibítor fosfodiesterázy (PDE)-4 nie sú imunosupresíva [11]. Biologiká, ako monoklonálne protilátky a malé molekuly, ako sú inhibítory Janusových (JAK) kináz a PDE-4 sú modernou liečbou viacerých ochorení kože a v klinických skúškach majú veľmi malú tendenciu vzniku vážnych infekcií respiračného traktu a nazofaryngitíd, vážnejších ako je chrípka. Na druhej strane pacienti s ťažkými geneticky determinovanými ochoreniami kože (psoriáza) majú v niektorých prípadoch zvýšené riziko vzniku pneumónie [12].
2. Riziko hodnotenia a manažmentu pacientov na imunomodulačnej
liečbe: v súčasnej dobe je problematické rozhodnúť sa, ktorí dermatologickí pacienti na imunomodulačnej liečbe majú väčšie riziko vzniku COVID-19 infekcie, alebo vzniku ťažšieho ochorenia. Pacienti s väčším rizikom vzniku ťažkej formy COVID-19 sú starší ako 60-roční, majú nekontrolované mnohopočetné chronické komorbidity (kardiovaskulárne alebo chronické ochorenia pľúc, obličiek, diabetes, hypertenziu a niektoré malignity), ďalej vysoké dávky viacerých imunomodulancií, anamnesticky prekonané ťažké rekurentné infekcie respiračného traktu. Pre väčšinu nízko rizikových pacientov imunomodulačná liečba môže pokračovať. Redukcia alebo zastavenie či ukončenie liečby, alebo redukcia dávky lieku je potrebná v prípadoch zistení, že pacient je z pohľadu imunomodulačnej liečby vysoko rizikový. Redukcia dávky, alebo skončenie imunomodulačnej a biologickej liečby nie je potrebné u väčšiny detí [11].
3. Pacienti na imunomodulačnej liečbe s podozrením alebo potvrdením infekcie COVID-19. U takýchto pacientov liečených biologickou liečbou je potrebné nasledujúcu dávku biologika zadržať a odročiť na 31 dní od vzniku infekcie v závislosti od dĺžky liečby a straty vírusu. Znovu začatie biologickej liečby na základe ústupu ochorenia a potvrdenia negatívneho PCR testu nie je ukazovateľom straty vírusu. Imunomodulačná liečba by mala byť pozastavená na ďalších 31 dní od úplného ústupu ochorenia, alebo potvrdenia negatívneho PCR testu poukazujúceho na stratu vírusu. Klinickí pracovníci by sa mali zamerať aj na minimálne podozrenie možného vzniku ťažkých infekcií ak prerušenie imunomodulačnej liečby pre závažnosť základného ochorenia nie je možné, alebo limituje znovu nadobudnutie liečebného efektu pri prerušení liečby [11].
4. Iniciovanie imunomodulačnej liečby počas pandémie COVID-19. Ak je vhodná situácia a pandémia je pod kontrolou, je možné zvážiť liečbu novým imunomodulátorom. O iniciácii imunomodulačnej liečby u pacientov, ktorí majú ťažké kožné ochorenie, je nutné pacientov informovať, zrozumiteľne im vysvetliť potrebu tejto liečby so všetkými jej benefitmi a rizikami. Je nutné dať mimoriadny pozor, ak imunomodulačnú liečbu zahajujeme molekulami, ktoré sa môžu podieľať na vzniku ťažkých infekcií špeciálne inhibítormi anti- TNF-alfa, rituximabom aj niektorými nebiologickými imunomodulátormi. Malo by sa aj uvažovať o redukcii dávok (Tabuľka č. 1) [11].
5. Sledovanie dermatologických pacientov liečených imunomodulačnou liečbou: minimalizovať riziko potreby využitia zdravotníckych zdrojov počas pandémie COVID-19, uvažovať o zavedení nasledujúcich vizít cestou telemedicíny [13], uvažovať o redukcii frekvencie rutinných monitorovacích vyšetrení [14], opakovane radiť ako zlepšiť komorbidity, osobitne fajčenie a obezitu.
(Tabuľka č. 1 • Možné účinky imunomodulácií so zreteľom na vírusové infekcie respiračného traktu [11].)
COVID-19 a psoriasis vulgaris a hidradenitis suppurativa
Psoriáza a hiradenitis suppurativa sú inflamačné ochorenia, ktoré si predovšetkým pri závažných formách týchto ochorení vyžadujú imunomodulačnú liečbu. V liečbe závažných foriem hidradenitis suppurativa je v súčasnosti registrovaný adalimumab, avšak v podstatne vyšších dávkach ako je to v prípade liečby psoriázy. Biologická imunomodulačná liečba, ako jeden z možných nežiaducich účinkov vyvoláva zvýšené riziko vzniku respiračných ochorení, čo v prípade COVID- 19 infekcie môže mimoriadne komplikovať liečbu aj priebeh základného ochorenia [21]. Na druhej strane sa otvára otázka, či priamo infekcia COVID-19 nemôže za určitých okolností byť priamym spúšťačom psoriázy [22]. V neposlednej miere spúšťačom psoriázy (špeciálne pustulóznej formy) môže byť aj liečba
COVID-19 infekcie napríklad hydroxychlorochínom.
Hydroxychlorochín je známym inhibítorom epidermálnej transglutaminázy, promotuje IL-17 produkciu p38 a od neho závislého IL-23, čo uvoľňuje rast a diferenciáciu keratinocytov. Ak zvážime, že liečba COVID-19 hydroxychlorochínom štartuje vo vysokých dávkach hneď v prvý deň (2×400 mg) a následne 2×200 mg denne, môže to byť hlavným faktorom exacerbácie psoriázy u takýchto pacientov [22].
Preventívne opatrenia počas COVID-19 pandémie
Pravidelné umývanie rúk mydlom a vodou, predovšetkým aplikovať na tvár a telo krémy, emolienciá, ponechať na rukách 10-30 minút po umytí rúk, vyvarovať sa dotýkania tváre, očí alebo úst neumytými rukami, zakryť si ústa a nos počas kašľania a kýchania, vyvarovať sa medzištátneho cestovania, ostať doma pre medicínsku starostlivosť alebo pre potrebné práce, vyvarovať sa manipulácie s príborom a uterákmi, pravidelne čistiť objekty každodenného používania, nosiť tvárovú masku, udržiavať najmenej jeden a pol metrové odstupy od osôb stojacich vedľa, nepodávať ruky, nebozkávať sa alebo sa pevne objímať (napríklad pri vinšovaní), vyvarovať sa cateringov, pobytu v uzavretých priestoroch (napríklad vo výťahu) a miestam s množstvom ľudí, čistiť aj okolie domu s použitím vysoko efektívnych čistiacich prostriedkov zabíjajúcich SARS-CoV-2 [11].
Záver
Nakoľko v súčasnosti sú iba sporé skúsenosti vplyvu COVID-19 na psoriázu, atopickú dermatitídu resp.
hidradenitis suppurativa, ako aj na biologickú liečbu psoriázy, atopickej dermatitídy a hidradenitis suppurativa v podmienkach pozitivity COVID-19, je potrebné vytvoriť celosvetové registre v tejto problematike. Iba takto je možné získať potrebné poznatky už aj preto, že pandémia COVID-19 môže byť dlhodobá. Odborná spoločnosť SPIN (Skin inflammation and psoriasis international network) vyzýva
dermatológov hlásiť všetky prípady infekcií COVID-19 u psoriatikov a atopikov bez ohľadu na to ako sú liečení a bez ohľadu na stupeň závažnosti ochorenia do nasledujúcich registrov:
- PsoProtect cez https://psoprotect.org (hlásiť suspektné aj potvrdené prípady s hodnotením priebehu infekcie)
- SECURE-AD cez https://covidderm.org (hlásiť iba potvrdené prípady).
Nahlásenie trvá asi 5 minút. Podobné registre už fungujú v reumatológii a gastroenterológii.
Viaceré dermatologické a nedermatologické spoločnosti publikovali k predmetnej téme odborné stanoviská.
